OTOİMMUN HEPATİT

Prof.Dr.M.ENVER DOLAR
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları ve Gastroenteroloji Bilim Dalı -BURSA

     Sebebi bilinmeyen, süregen, hepatosellüler inflamasyon ile karakterize otoimmün karaciğer hastalığıdır. Histolojik olarak periportal hepatitis (piecemeal nekroz veya interface nekroz), serumda bazı karaciğer otoantikorlarının varlığı ve hipergammaglobulinemia ile karakterizedir. İmmunoserolojik bulgulara göre üç tip otoimmün hepatit tarif edilmiştir.

TİP 1 OTOİMMÜN HEPATİT
     Tip 1, serumda antinükleer antikolar (ANA) veya düz kas antikorları (SMA) veya her ikisinin bulunması ile karakterizedir. Bu tip daha önce lupoid hepatit, idyopatik otoimmün kronik aktif hepatit ve klasik otoimmün kronik aktif hepatit olarak adlandırılmıştır. Diğer ilave belirteçlerde, aktine karşı oluşan otoantikorlardır.
Hastaların %70'i kadındır. Hastalık her yaşda ortaya çıkabileceği gibi en sık (%50 den fazla) 30 yaşdan önce ortaya çıkar. Etkilenen bireylerin %40'ında hastalık akut olarak başlar ve yanlışlıkla A.Viral hepatit veya yavaş iyileşen hepatit zannedilir. Hastaların %15-50'inde birlikte başka immunoljik hastalıklar vardır (Otoimmün tiroidit, synovitis, ülseratif kolitis en sık görülenlerdir). Hipergammaglobulinemia mevcut olup özellikle de serum IgG düzeyi yükselmiştir ve hastaların % 97'sinde bulunur. Eğer hipergammaglobulinemia yoksa tip 1 otoimmün hepatit tanısı şüphelidir (Şekil.1).
Tip 1 otoimmün hepatitli hastalarda HLA A1, B8, DR3/DR4 sıklığı artmıştır. HLA A1-B8-DR3 haplotipine sahip hastalar HLA DR4 pozitif olanlara göre daha genç, başlangıç yaşı daha küçük (<30 yaş), tedaviye yanıt daha az, tedavi sonrası relaps daha sık ve karaciğer nakil ihtiyaçı dah fazladır.
     Hastalık sessiz, subklinik davranış gösterebilir. Ancak etkilenen bireylerin % 25'inde de siroz ile presente olabilir. Tip 1, en sık görülen tip olup USA'de otoimmün hepatitlerin % 80'ini oluşturur.

TİP 2 OTOİMMÜN HEPATİT
     Serumda liver/kidney mikrosomal tip 1 (LKM-1) antikorlarının varlığı ile karakterizedir. Bu tip otoimmün hepatit hastalarının çoğunluğu çocuktur (2-14 yaş arası). Erişkinlerde etkilenebilir, fakat bu durum USA'den çok Batı Avrupa'da daha yaygındır (% 5'e karşı % 20). Tip 2 otoimmün hepatitli bireyler, tip 1 hastalarından farklılıklar gösterir. Hastalardan yüksek oranda organ spesifik otoantikorlar vardır. Örneğin tiroid, pariyetal hücreler ve langerhans adacıklarına karşı oluşan antikorlar. Extrahepatik immunolojik hastalıklar, Vitiligo, insuline bağımlı D.mellitus, otoimmün tiroidit daha fazladır. Serum gammaglobulin düzeyi özelliklede IgA düşüktür. Steroid tedavisine rağmen siroza progresyon sıklığı daha fazladır. Akut fulminant hastalık tablosuda oluşabilir.
     Tip1 otoimmün hepatitin tersine tip 2'de hedef otoantigen gösterilmiştir. LKM antikoru cytockrome mono-oxygenase'ın kısa lineer epitopuna P-450 2D6'ya karşı oluşmuştur ve invitro olarak enzimi inhibe eder. Rekombinant P4502D6 daki 254-271 aminoasit sekansına karşı olan reaksiyon hastalığa spesifiktir. Ve Tip 2 hastalarının karaciğerini infiltre eden lenfositler, bu çekirdek motifene karşı sensitize olmuşlardır. P4502D6, insan hepatosit membran yüzeyinde eksprese olmuştur ve onun ekspresyonu immunomodulatuar sitokinler tarafından etkilenebilir. Tip 2 otoimmün hepatitli hastalarda tip 1'den farklı olarak HLA B14, DR3 ve C4A sıklığı artmıştır.
     Tip 2 otoimmün hepatitte var olan otoantikorların, yaş seçiciliğinin, klinik belirtiler, hastalığın davranışı ve otoantigenin tip 1'den farklı olması, bunun ayrı bir antite olduğunu doğrulamaktadır. Tip 2 otoimmün hepatit USA'da otoimmün hepatit formları içinde erişkinlerde nadir görülen bir formdur. Otoimmün hepatit olguların yaklaşık % 4'ünü geçmez.

TİP 3 OTOİMMÜN HEPATİT
     Tip 3, serumda soluble liver antigen'e karşı alınan antikor (anti-SLA) bulunması ile karakterizedir. Bu antikorlar, direkt olarak, hepatosit cytokeratin 8 ve 18'e karşı olup, otoimmün hepatit için spesifiktirler.
Anti-SLA pozitif hastalar, gençtir (ortalama yaş 37) ve ağırlıklı olarak kadındır (% 90). Hastaların % 75'inde diğer otoantikorlarda birlikte pozitiftir. Örneğin SMA, AMA (anti-mitokondrial antikor). Tip I otoimmün hepatitli hastaların yaklaşık % 10'nunda de anti-SLA pozitif olabilir.
     Malesef hastalarda farklı klinik veya immunoserolojik bir profil yoktur. Bu nedenle anti-SLA'nın bulunmasının farklı bir klinik antiteyi mi tanımladığı yoksa tip I otoimmün hepatitin varyantı mı olduğunu ileri çalışmalar ile araştırılması gereklidir.      Tip 3 otoimmün hepatit formları içinde nadir görülen diğer bir tiptir ve USA'de olguların % 3'den fazlasını aşmaz.

Tablo. 1: Üç tip otoimmün hepatitin özellikleri

Tanımlayıcı
Tip 1
Tip 2

Tip 3

Esas otoantikor ANA, SMA anti-LKM-1

anti-SLA

Diğer diagnostik
Otoantikorlar
antiaktin anti-P450 2D6
anti-254-271core

anti-LP
anti-LC-1

Birlikteki otoantikorlar anti-tiroid
anti-histonlar
anti-ASGPR
P-ANCA
anti-paryetal
anti-tiroid
anti-langerhans adacık
anti-LC-1

SMA
AMA

 

Muhtemel otoantijen Asialoglycoprotein
reseptör
P-450 2D6

Cytokeratin 8 ve 18

 

Diğer ismi Lupoid Tip 2a

Kriptojenik

Yaş 16-30 2-14

20-40

Cins(esas) Kadın Kadın

Kadın

Yandaş immun hastalık

Tiroidit
Sinovit
Kolitis

Diabetes
Vitiligo
Tiroidit

Belli değil

 

Belirgin laboratuar
bulgusu

IgG yüksekliği IgA düşüklüğü

Yok

Fulminan başlangıç Evet Evet

Bilinmiyor

Siroza İlerleme Evet Hızlı

Evet

Tedavi Kortikosteroid Kortikosteroid

Kortikosteroid

ANA: antinükleer antikor, SMA: Düz kas antikoru. AMA:Anti-mitokondrial antikor, LKM-1: Liver/kidrey mikrozoma1, LP: Liver-pankreas, LC-1: Liver cytozol-1, ASGPR: Asialoglycoprotein reseptör, P-ANCA: Perinükleer antinötrofil cytoplasmic antikor.

OTOİMMÜN HEPATİTİN VARYANT FORMLARI:
    
Hastaların tamamı, klinik, laboratuar ve histolojik olarak tip1, 2 ve 3 olarak klasifiye edilen otoimmün hepatit formlarına uymaz. Hastaların %13'ünde subklasifikasyon için gerekli immunolojik belirteçler yoktur. Bu olgular kriptojenik kronik hepatit veya otoantikor negatif otoimmün hepatit olarak adlandırılır. Diğer bazı karaciğer kaynaklı otoantikorlar bulunan ancak hiç bir tip otoimmün hepatit formuna uyan bulgular saptanamayan durumlar vardır, bu kişilerde hastalık vardır ancak görünür değildir.

OTOANTİKOR NEGATİF OTOİMMÜN HEPATİT:
   
Otoimmün hepatit klinik özelliklerini gösteren ancak otoantikorlar bulunmayan hastalar halen kriptojenik kronik hepatit olarak klasifiye edilmektedir.
     Bu hastalar tip 1 otoimmün hepatit hastalarından ayrılmazlar. Yaş (ortalama 42'ye karşı 45) kadın cins (% 67'e karşı % 79), serum aspartate aminotransferaz düzeyi (ortalama 490 U/L'e karşı 504 U/L), serum gammaglobulin konsantrasyonu (ortalama 2.8 gr/dl'e karşı 3.4 g/dl), HLA durumu ve histolojik bulgular olarak birbirine çok benzerler. Ayrıca kortikosteroid tedavisine cevap da tip I'de olduğu kadar iyidir (Remisyona girme % 83'e karşı % 78) ve tedavi esnasında kötüleşme (% 9'a karşı % 11)'de sıktır.
     Bu hastalar, kronik viral hepatit hastalarından farklılıklar gösterir. Hem laboratuar bulgularında hem histolojik muayenede (multilobuler nekroz sıklığı daha fazladır) hem de HLA haplotiplerinde farklılıklar vardır. Otoantikor negatif otoimmün hepatit hastalarının % 14'ünde anti-SLA ve % 33'ünde diğer immünoreaktiviteler, örneğin liver-pankreas antikorları (Anti-LP) bulunur. Bu bulgular, bu hastalarda konvansiyonel immünoassay yöntemleri ile bazı antikorların saptanamadığını düşündürmektedir. Bu hastalarda SMA veya ANA veya her ikisi pozitif olabilir fakat test yapılması esnasında negatif bulunabilir. Otoantikorların titreleri dalgalanma gösterebilir ve birçok spontan dalgalanma nedeni ile bazı hastalar geçici olarak seronegatif olabilir. Bu hastaların çoğunda otoimmün hepatit tanısı konvansiyonel yöntemlerin seri ölçümleri ve yeni immunoassay yöntemler kullanılarak emniyetli şekilde konabilir. Önemli olan bu hastaların kriptojenik kronik karaciğer hastalarından ayrılmasıdır. Bu ilk durumda, hastalarda aktif, potansiyel olarak agresif, inflamatuar olay vardır. Diğer ikinci durumda ise hastalar inaktif, sıklıkla son-dönem, tanımlanmamış siroz vardır.

KLASİFİYE EDİLMEMİŞ OTOANTİKOR POZİTİF OTOİMMÜN HEPATİT
    
Karaciğer ile ilgili pekçok otoantikor tanımlanmıştır fakat bunlar farklı otoimmün hepatit subtiplerine özgü olarak henüz kabul edilmemişlerdir. Bu immunoreaktiflerin tanısal değeri vardır ancak klinik önemleri belirsizdir. Bunlar hastalığın jenerik belirteçleri olabilir. Tek ve yegane tanımlayıcılar olabileceği gibi halen tanımlanmamış subpopulasyon veya hepatik yıkım ile birlikte olan immunoreaktivitesinin non-spesifik belirtileri de veya salınmış yapısal antigenlerde olabilirler (Tablo-2). Bu antikorlar, halen devam eden otoimmün hepatitlerin immunolojik belirtilerini karakterize etme çalışmalarını yansıtmaktadır ve kritik esas otoantigeni saptamada ümit vaadetmektedir.

Tablo-2 Konvansiyonel olmayan fakat tanısal antikorlar

OTOANTİKORLAR

ÖNEM

Anti- ASGPR Otoantigen, transmembran
Glikoprotein olabilir
Karaciğer spesifik
Tip 1, 2 ve 3'de bulunur
İnflamatuar aktivite
ile dalgalanma gözlenir
Relapsın habercisi

Tanısal belirteç
Aktiviteyi izleme ve
Tedaviyi sonlandırma
belirteçi
Otoantigen adaylarının
probu

Anti- SLA Otoimmün spesifik
Olguların % 18-26'da
tek belirteç
Tip I hepatitlerinin %10'inde
Bulunur

Tanısal belirteç
Muhtemel tip 3 hepatiti
belirler
Kriptojenik hepatiti
yeniden sınıflamada

Anti-LP Sitzolik non-sitokeratine
Karşı oluşur
Benzer fakat anti-SLA'dan
Farklıdır
Olguların % 33'ünde tek belirteçdir
Anti-aktin ile birlikte bulunabilir.

Tanısal belirteç
Kriptojenik hepatiti
yeniden sınıflama
Diğer tip 3 hepatiti
belirler.

 

Anti- LC-1 Esas olarak çocuklarda bulunur
Anti-LKM-1 ile birlikte
Fakat değişken olabilir
HCV ile birlikteliği azdır
Şiddetli aktivite ile birlikte

Tanısal belirteç
bulunabilir Tip 2'yi destekler
Prognostik indeks özelliği
tartışmalı

 

 

PATOLOJİK BULGULAR
     
Histolojik genel görünüm olarak kronik hepatit şeklindedir. Bu grup hepatitlerde hepatosellüler hasar ve retikülin kollapsı çok belirgindir. Köprüleşme nekrozu, şiddetli limiting membran harabiyeti ve hepasitlerde rozet formasyonu sıktır. Seyrek olarak dev hücreleri gelişebilir. Nadiren fulminan hepatit oluşabilir. İltihap lenfositler ve plazmositlerden zengindir. Önceleri plazmosit varlığının otoimmün hepatit tanısı için önemli bir kriter olduğuna inanılmaktaydı ancak bu görüş artık destek görmemektedir. Lenfoid folliküler oluşabilir ancak bu kronik C hepatitlerinde izlenenden daha azdır. İmmünsüpresif tedavi, iltihabi komponentin ve bazen fibrozisin azalmasını sağlar. Histolojik özellikleri primer biliyer siroza benzeyen antikor profili otoimmün hepatit gibi olan otoimmün hepatitler ile biliyer hastalıklar arasında overlap sendromları bulunmaktadır. Bu antitelere immünkolanjitis, otoimmünkolanjiopati ve otoimmün kolanjitis ismi verilmektedir. 

TANISAL KRİTERLER
     Otoimmün hepatitlerin patognomonik özellikleri olmadığı için tanı ayırıcı tanı ve immünoserolojik belirteçlerin ve bazı histolojik özelliklerin saptanmasına dayanır. Uluslararası otoimmün hepatit grup (IAHG) kesin ve olası otoimmün hepatiti belirleyen klinik kriterler tanımlamıştır (Tablo.4)

Tablo-4. Uluslararası otoimmün hepatit grup (IAHG) klinik kriterleri

KESİN OTOİMMÜN HEPATİT

OLASI OTOİMMÜN HEPATİT

1. Normal serum alfa-1 antitripsin,*
bakır ve seruplasmin* düzeyi

1.Anormal serum bakır veya seruloplazmin
düzeyi fakat Wilson hastalığı ekarte edilmiş
olması

2. anti-HAV IgM, HBsAg,* anti-HBc IgM*
ve anti-HCV (RIBA non-reaktif)
seronegativitesi

2. Anti-HCV pozitif olması ancak
gerçek aktif hastalık olmaması

3. CMV ve EBV seronegativitesi

3. Aynı

4. Parenteral kan transfuzyonu olmaması

4. Aynı

5. Ortalama alkol alımının
Erkek <35gr/gün
Kadın < 25 gr/gün olması

5. Erkek için < 50 gr, kadın için < 40 gr/gün
alkol alımı

 

 
6. Hepatotoksik ilaç alımı olmaması

6. Yakında ilaç kullanımı ancak kesildikten
sonra aktif hastalık

 
7 . Serum transaminaz yüksekliği*
(ALP yüksekliğini aşmış olmalı*)

7. Aynı

 

 
8. Gamma globulin*, IgG veya total
globulin düzeyi > 1.5 kez normal.

8. Herhangi kabul edilebilir yükseklik

 

 
9. SMA*, ANA* veya ant-LKM1*
erişkinde > 1:80
çocukta > 1:20

9. Titrenin erişkinde en az 1:40,
çoçukta 1:10 olması

 

 
10.KC biyopsisinde orta veya şiddetli derecede
lobuler hepatit ile veya onsuz piecemeal nekroz,
veya santral-portal köprüleşme nekrozu

10. Eğer KC ile ilgili diğer otoantikorlar varsa Seronegative olabilir

 

 
11. Biliyer lezyon, granülom, bakır
birikimi olmaması veya diğer farklı
tanılara düşündürecek bulguların
Olmaması

11. Biliyer lezyon, granülom, bakır birikimi olmaması
veya diğer farklı tanıları düşündürecek bulguların
olmaması

 

 

* Erişkinde tanı için maliyet-etkin testler

 

KANTİTATİF TANI KRİTERLERİ
     
IAHG, kesin ve olası otoimmün hepatit tanısı için bir skorlama sistemi de önermiştir. Klinik deneyimler, kesin otoimmün hepatit tanısında skorlama sisteminin geçerliliğini teyid etmiştir. Fakat bazı kısıtlamaları mevcuttur. Skorlama sistemi, kesin otoimmün hepatitte yüksek spesifiteye sahip iken olası otoimmün hepatitte relatif olarak spesifitesi düşüktür.
     Klinik olarak, skorlama sistemi, karışık klinik bulguları olan ve tedaviye atipik cevap veren hastalarda değerlendirme objektif yol göstericidir.
     Araştırma olarakta; çalışma populasyonlarının karşılaştırılmasında, farklı klinik deneyimlerin değerlendirilmesinde kolaylaştırıcıdır. Ayrıca tedaviye cevabı değerlendirme de de objektif veriler sağlar. Fakat skorlama sistemi selektif olarak kullanılmalıdır. Çünkü pek çok durumda skorlama gereksiz ve sıkıcıdır. İlave olarak, ayırıcı tanı için yapılan uygulamalar pahalı olup ileri testler gerektirmektedir.

TABLO 5. OTOİMMÜN HEPATİTİN KANTİTATİF TANI KRİTERLERİ:
Cins
Alkol

 

Kadın

+2
<25g/gün

+2

ALP/AST

>60g/gün

-2

>3

-2
Eşlik eden otoimmün hastalık
+1

<3

+2
Histolojik bulgular

Gamaglobulin veya IgG

Lobular hepatit ve bridging nekroz

+3

>2.0

+3

Bridging nekroz

+2

1.5-2

+2

Rozet formasyonu

+1

1-1.5

+1

Belirgin plazma hücre infiltrasyonu

+1

<1

0

Biliyer değişiklikler

-1

ANA,ASMAveya anti-LKM-1

Başka etyolojiyi düşündüren değişiklikler

-3

>1:80

+3

HLA fenotipi

1:80

+2

B8-DR3veya DR4

+1

1:40

+1

Tedaviye cevap

<1:40

0

Tam

+2

AMA

ısmi

0

Pozitif

-2

Yetersiz

0

Viral marker

Cevapsız

-2

Anti-HAV IgM

-3

Relaps

+3

HBsAg

-3

Tanısal skor toplamı

Anti-HCV/RIBA

-2

Tedavi öncesi

Hepsi negatif

+3

Kesin

>15

İlaçlar

Olası

10-15

Evet

-2

Tedavi sonrası

Hayır

+1

Kesin

>17

Kan transfüzyonu

Olası

12-17

Evet

-2

 

Hayır

+1

 

AYIRICI TANI
     
Otoimmün hepatitlerin hiçbiri için patognomonik özellikler yoktur. Tanı için, karışıklığa yol açabilecek diğer klinik durumların ekarte edilmesi gereklidir (Tablo-3). Özellikle KC'in genetik geçişli hastalıkları; Wilson hastalığı, hemokromatozis, alfa-1 antitripsin eksikliği ekarte edilmelidir. Çünkü otoimmün hepatit ve bu hastalıklarda etkili olan tedaviler farklıdır ve ayrıca genetik geçişli bu hastalıklarda ailesel özellikler önem kazanmaktadır.
     İlaca bağlı KC hastalıkları özellikle alfa-metildopa, nitrofurantoin ve propyltiouracil kullanımı ile birliktedir ve bunlar akla getirilmelidir. Çünkü bu ilaçlar kesilirse hastalık şifa ile düzelir. Kronik viral enfeksiyonlar özellikle HBV ve HCV'ye bağlı hepatitlerin ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Çünkü seçilmiş bu grup hastalarda antiviral tedaviler yararlı olur.
     İmmunolojik esaslı kronik kolestatik hastalıklar, primer biliyer siroz ve primer sklerozan kolanjit'de ayırd edilmelidirler. Çünkü hem kortikosteroidlere ait yan etkilerden kaçınılmış olur, hemde etkileri bu hastalıklarda sınırlı ve kısıtlıdır.
     Dikkatli klinik hikaye, hastalıklara özgü laboratuar testleri ve dikkatli histolojik muayene pek çok alternatif hastalıklar ekarte edebilir. İnflamatuar barsak hastalığına ait bulguları olan hastalarda birlikte hem otoimmün hepatit hem de primer sklerozan kolanjit veya her ikisi birlikte olabileceğinden mutlaka kolanjiografi yapılmalıdır.

Tablo 3 - Ayırıcı tanı

KLİNİK DURUM

EKARTE ETTİRİCİ ÇALIŞMA

Wilson hastalığı

Seruloplazmin*
İdrar bakır itrahı
Göz muayenesi /Keisher
Flecher halkası
Kantitatif hepatik bakır

Hemakromatozis

Serum ferritin
Serum demir*
Transferrin satürasyonu*
Hepatik demir boyası
Hepatik demir indeksi

Alfa-1 antitripsin eksikliği

Serum alfa-1 antitripsin*
Alfa-1 antitripsin fenotipi

Kronik Hepatit-B
Kronik hepatit C
İlaca bağlı hepatit

HBsAg,* anti-HBc*, HBV-DNA
anti-HCV*, RİBA*, HCV-RNA
Klinik hikaye*
İlacın kesilmesi*

PBS

AMA-M 2 antikorları
KC histolojik muayenesi*
Hepatik bakır boyası*

PSK

Steroid'e cevapsızlık
Kolanjiografi

* Esas anahtar başlangıç incelemesi

TEDAVİ
TEDAVİ ENDİKASYONLARI
     Otoimmün hepatit tanısı konan hastaların hepsinin tedavi edilmesi gerekmeyebilir. Yalnızca hızlı ilerleyen hastalarda risk-kazanç oranı göz önünde tutularak tedavi planları yapılmalıdır. Minimal veya hiç semptom olmayan, hafif-orta derecede laboratuar değişikliklerin veya periportal hepatiti olan bireyleri için oluşturulmuş tedavi rehberi yoktur, bu hastalar ampirik olarak tedavi edilirler. Sürekli olarak serum aspartate aminotransfersne (AST) yüksekliği normalden 10 kat daha fazla olan veya normalden 5 kat fazlalık ile birlikte normalden 2 kez daha fazla hipergammaglobinemia mevcut olan hastalarda 3 yıllık yaşam süresi % 50, 10 yıllık yaşam süresi % 10'dur. Prospektif çalışmalarda benzer şiddetle hastalığı olan bu tip hastalarda 6 ay içinde mortalitesinin % 40'a çıkan oranda yüksek olduğunu göstermektedir. Laboratuar bulgularında bu şekilde anormallik olan hastalarda kesin tedavi endikasyonu vardır. (Tablo 6). Benzer şekilde histolojik muayene bulgularında, bridging nekroz veya multiplubuler nekroz olması tedaviyi gerektirir. Çünkü bu hastaların % 82'sinde 5 yıl içinde siroz gelişir ve % 45'i karaciğer yetmezliğinden ölür. Şiddetli semptomlar ve ilerleyici hastalığın olmasıda tedavi endikasyonudur.
      Daha az şiddetli laboratuar ve histolojik bulguları olan hastalarda prognoz daha iyi olup, tedavinin risk-kazanç oranı kesin değildir. Bu hastaların yalnızca % 50'inde 15 yıl içinde siroz gelişir ve 10 yıllık mortalite % 10'dur. Hafif hastalığı olan asemptomatik hastalarda 5 ve 10 yıllık yaşam sırası ile % 90 ve % 80 dir. Periportal hepatiti olan hastalarda siroz sık olmayıp, 5 yılda % 17 dir ve bu hastalar normal 5 yıllık yaşam beklentisine sahiptirler. Bu hastalarda tedavi endikasyonu görecelidir ve hastaya ve hekime ait faktörlere bağlıdır.
     İnaktif veya minimal aktif siroz hastalarında dekompansazyon bulguları olsun, olmasın tedaviye aday değildirler. Benzer şekilde minimal veya hafif hastalığı ve beraberinde; osteopeni, diabetes, hipertansiyon, emosyonel labilite veya psikoz gibi diğer bir hastalık durumu olan hastalarda tedaviden sağlanacak kazanç minimaldir.

Tablo. 6: Tedavi Endikasyonları

KESİN
RELATİF

YOK

1- AST düzeyi > 10 ULN* 1- AST düzeyi < 10 ULN

1- Minimum AST ve/veya gamma
globulin yüksekliği

2- AST düzeyi > 5 ULN +
gamma globulin > 2 ULN
2- AST düzeyi > 5 ULN
fakat gamma globulin < 2 ULN

2- Minimum veya asemptomatik

 

3- Histolojik muayenede
briding nekroz
Multilobüler nekroz
3- Histolojik muayenede
Periportal hepatitis

3- İnaktif siroz
Hafif inflamatuar aktivite ile birlikte
karaciğer yetmezliği

4- Şiddetli semptomlar
İlerleyici hastalık
4- Hafif veya orta şiddete
semptomlar, özellikle
Yorgunluk

4- Tedavi ile artabilecek birlikte
hastalık olması**

 

*ULN: Normalin üst sınırı
** psikoz, şiddetli sitopeni, şiddetli osteopeni ile birlikte vertebral komprezyon, morbid obesite 

TEDAVİ REJİMLERİ
     
Şiddetli otoimmün hepatit tedavisinde Prednizone, Azothioprin (AZA) kombinasyonu ve yüksek doz tek başına prednizone birbirine eşit etkinlikte olup, tek başına azothiprine veya tek başına günaşırı prednizone tedavisinden üstündür ( Tablo-7).
     Kombinasyon tedavisi tercih edilir çünkü, yüksek olan perdnizone rejiminde görülen, şiddetli yan etkiler daha az görülür (% 10'a karşı % 45). Şişman, şiddetli akne, hipertansiyon, labil diabet, glakom ve şiddetli osteopenisi olan hastalar, kombinasyon tedavisine ideal adaylardır. Gebe veya gebelik düşünen genç kadın hastalarda kısa süreli tedavi (< 6 ay) düşünülmeli ve bu hastalarda doğrudan prednizone tedavisi tercih edilmelidir.
     Otoimmün hepatitin tipi veya diagnostik immunoserolojik belirteçlerinin tedavi seçimine etkileri yoktur. Tüm otoimmün hepatit hastalarında tedaviye cevap kriterleri benzerlik gösterir. Hangi tedavi programda olursa olsun en az 2 yıl sonra tedavi gören hastaların % 80'inde; trunkal obesite, yüzde yuvarlaklaşma, ensede yağ toplanması, akne, hirsutism gibi kortikosteroidin yan etkileri ortaya çıkar. Steroidlere bağlı şiddetli genel durumu bozan yan etkiler örneğin, vertebral kollaps ile birlikte osteoprozis, aseptik nekroz, diabet, hipertansiyon, katarakt ve psikozis mutad değildir. Bu tip devamlı şiddetli komplikasyonlar tedavinin 18. ayından sonra ve genellikle günlük doz 10 mg'dan fazla ise oluşur. Ve sirozlu hastalarda daha sık görülür (% 25'e karşı % 8). Tedavi esnasında bu tip komplikasyon gelişen hastaların % 13'ünde tedavinin erken kesilmesi gereği ortaya çıkar. Otoimmün karaciğer hastalığının pek çok komplikasyonu kortikosteroid tedavinin yan etkilerine benzer örneğin, Cushingoid görünüm, akne, kilo alımı, sensoryum değişiklikleri ve diabetes nedeni ile tedavi yanlışlıkla suçlanarak ve erken kesilmesine dikkat etmek gerekir.
     Azothioprine'in yan etkileri, kolestatik hepatit, döküntü, bulantı, kusma ve sitopenidir. Bu reaksiyonlar 50 mg/gün doz alan hastaların % 10'undan daha azında ortaya çıkar ve doz azaltılır veya ilaç kesilirse düzelir. İlacın farelerde teratojenik etkilerinden dolayı gebe hastalarda kullanılması tavsiye edilmez.
     Uzun süre immünosupressif tedavi artmış malignite riski taşır. Tedavi gören otoimmün hepatit hastalarında neoplasm insidansı, % 1, 194 hasta/yıl takip olup, 10 yıldan sonra kanser ihtimali % 3dür ve aynı yaş ve cins deki normal populasyona göre risk 1.4 kez daha fazladır. Bu düşük, ancak normalden yüksek risk, immünosupressif tedavi için kontrendiksiyon değildir, fakat hasta seçiminin öneminin bir kez daha vurgulamaktadır.
     Tedavi remisyon başarılıncaya, veya maksimum cevap alınıncaya ve ilaç takipleri veya tedavinin yetersizliği nedeni ile kesilinceye kadar devam eder.
     Başlangıç tedavisi süresince ve tedavi süresinin başından sonuna kadar ilaç dozları sabit olmalıdır. Çünkü rastgele ayarlamalar hastalık durumunu bozar ve tedavinin uzamasına neden olur. Tedavi kesilmeden önce karaciğer biyopsisi mutlaka yapılmalıdır. Çünkü histolojik iyileşme, klinik ve biyokimyasal iyileşmeden en az 3-6 ay sonra yavaş olarak ortaya çıkar ve tedavinin erken kesilmesi sıklıkla relapsa neden olur.
     Tedavinin memnun edici son noktasına tedavinin 6 haftadan kısa olmayan bir interval de yavaş yavaş kesilmesi ile ulaşılır (Tablo-7). Serum ALT, AST, bilirubin ve gamma globulin düzeyleri ilacın kesilme periodunda 3 haftada bir ve tedavi bitiminden sonrada her 3 ayda bir relaps yönünden kontrol edilerek takip edilmelidir.

     Prednisone<10mg+AZA 50-100mg/gün idame tedavisi en az 2-4 yıl devam etmelidir. Tam cevap 1.yıldan sonra %20, 2.yıldan sonra %55, 3.yıldan sonra %70 ve 4.yıldan sonra %83'dür.

Tablo.7: Tedavi Rejimleri

TEDAVİ TİPİ*
MONOTERAPİ

KOMBİNASYON TEDAVİLERİ

Başlangıç Prednizone 40-60 mg

Prednizone 30 mg+Azothippirin 50-100 mg

İdame Prednizone 5-15mg
veya Azothioprin 100-
200mg (2mg/kg/gün)

Prednizone 5-10 mg+Azohiopirin 50-150 mg

 

* Tüm ilaçlar sabah ilk doz halinde oral verilir.

TEDAVİ SONUÇLARININ YORUMLANMASI
Remisyon: 2 yıllık tedavi sonrasında hastaların %55-65'inde remisyon elde edilir. Tanı konulduğunda siroz olmayan hastalarda 10 yıllık yaşam beklentisi % 90 ve siroz oluşanlarda da 10 yıllık yaşam beklentisi % 89'dur. Şiddetli otoimmün hepatit hastalarında 10 yıllık yaşam süresi aynı yaş ve cinsdeki normal populasyona dikkate değer bir şekilde benzerlik gösterir. İlave olarak tedaviden sonra siroz gelişen hastalarda yaşam süresi, tedaviye başlarken siroz olanlardan farklı değildir (10 yıllık yaşam % 83'e karşı % 89). Bu bulgular kortikosteroid tedavisinin şiddetli otoimmün hepatitdeki etkinliğini vurgulamalıdır. Ayrıca bu bulgular, tedaviden önce veya sonra sirozun varlığının yaşam süresini etkilemediğini ve alternatif tedavi stratejilerine gerek olmadığına işaret etmektedir.

Relaps: Tedavi süresince veya tedavi kesildikten sonra hastalığın tekrar alevlenmesine relaps denir. Relaps; semptomların nüks etmesi, serum AST düzeyinin normalden 3 kez daha fazla yükselmesi veya histolojik incelemede en azında periportal hepatitin tekrar ortaya çıkması ile belirlenir. Relaps 6 ay içinde hastaların % 50, 3 yıl içinde % 70'inde ortaya çıkar. Orjinal tedavi rejiminin tekrar başlanması ile tipik olarak tekrar remisyon sağlanır. Fakat ilaç kesilince sıklıkla diğer bir relaps gelişir. Relaps gösteren hastalarda siroza ilerleme sıklığı fazladır (% 40'a karşı % 10) ve tedavi kesildikten sonra kalıcı remisyon elde edilenlere göre karaciğer yetmezliğinden ölüm daha fazladır (%15'e karşı %5). Relaps ve yeniden tedavilerde en sık görülen sonuç ilaca bağlı komplikasyonlardır. İki veya daha fazla relapstan sonra yeniden tedavi edilen hastaların en az % 70'inde önemli yan etkiler gelişir.

Tedavinin yetersizliği: Tedavi esnasında klinik, biyokimyasal veya histolojik kötüleşme hastaların yaklaşık % 10'unda ortaya çıkar. Kortikosteroide cevapsızlık otoimmün hepatit tanısını şüpheki hale getirir. Tedavi yetersizliğinin görülmesi, orjinal tanının teyid edilmesini ve birlikte olabilecek diğer ilave faktörler, örneğin virus, ilaç, toksinler ve alkol gibi tedavi programındaki hastaların uyumunu bozabilecek nedenlerin ekarte edilmesini gerektirir.

Maksimum olası cevap: Tipik olarak remisyonun yeterli indüklemesine rağmen ilk tedavi intervalinden sonra az miktarda veya hiç düzelme olmayan hastalardır. Bu hastalar tedavi süresince kötüleşmezler (tedavi yetersizliği) ve hatta düzelme görülür. İyileşmenin düzeyi, remisyon kriterlerine uyacak düzeyde değildir ve sınırlıdır veya son noktaya doğru daha fazla ilerlerme yoktur. Hastaların % 87'si 3 yıl içinde remisyona girer. Bu interval süresince remisyon başarısındaki yetersizlik risk-kazanç oranındaki azalma ile birliktedir. Remisyon ihtimali yılda yalnızca % 7'dir ve bu ilaca bağlı komplikasyonların gelişme olasılığı eşit veya biraz daha azdır.

     Otoimmün hepatitli hastaların % 13'ünde 3 yıldan sonra maksimum cevap elde edilir. Ancak bu hastalarda ilaç toksitesi ve hepatik yetmezlik veya her ikisi için risk mevcuttur.

İlaç Toksitesi: Şiddetli ilaç toksitesi hastaların % 13'ünde ilacın erken kesilmesine neden olur. Bu hastalar tipik olarak obesite, kosmetik değişiklikler (% 50), vertebral kompresyonla birlikte osteoporozis (% 25), labil diabetes (% 20) veya peptik ülser (% 5) gibi etkileri tolere edemezler. 

KARACİĞER NAKLİ
     
Tedavi esnasında veya tedaviden sonra dekompanze olan otoimmün hepatit hastaları karaciğer nakli için adaydırlar. Naklidan sonra 5 yıllık yaşam oran % 92 olup, tedavi ile remisyona giren nakil yapılmayan hastalar ile kıyaslanabilir düzeydedir. Allograft da hastalığın rekürrensi nadirdir ve genellikle de yetersiz immünosupresif tedavi verilen veya HLA DR3 mismatch olan hastalarda görülür. İmmunosupresif doz ayarlaması ile rekkürrense ait bulgular sıklıkla kontrol altına alınabilir.
     Kortikosteroid cevapsızlığına engel olabilecek önceden saptanabilir klinik, laboratuar veya histolojik bulgu yoktur. Tedaviden önce bulgu olmadığından tedavi sırasında asit ve ensefalopati gelişmesi karaciğer nakli ihtiyaçı için güvenli bir ön belirleyicidir. Tedaviye cevap bir sonraki tedavi yaklaşımının ne olacağı belirler ve bu cevabın yeterli veya yetersiz olduğuna iki hafta içinde karar verilir. Tedaviye alınacak cevaba göre karaciğer nakli hakkındaki karar bir süre ertelenebilir. Hastalarda tedavi öncesi, laboratuar anormalliklerinden en az bir tanesinin ve hiperbilirübineminin düzelmesi veya kortikosteroid tedavinin 2.haftasından sonra biyokimyasal parametrelerde kötüleşme olmaması durumunda en az 6 aylık yaşam oranı % 98'dir. Tersine, prezentasyonda multilobuler nekroz ve en az bir bozukluk olan hastalarda ve 2 haftalık sürede biyokimyasal cevap olmayanlarda prognoz kötüdür. Multilobuler nekroz ve düzelmeyen hiperbilirübinemisi olan hastalarda ölüm kaçınılmazdır ve bu hastaların uygun karaciğer nakline ihtiyacı vardır.
     Uzun dönem yaşam ve karaciğer nakline nihayi ihtiyaç kortikosteroid tedavisine alınacak cevaba bağlıdır. Histolojik remisyon indüksiyonunda yetersizlik ve klinik bulgularda kötüleşme, özellikle de asit gelişmesi veya dört yıl devamlı tedavi, karaciğer nakli için endikasyon oluşturur. 

KAYNAKLAR
l. Abuaf N, Johanet C, Chretien P, et al: Characterization of the liver cytosol antigen type 1 reacting with autoantibodies in chronic active hepatitis. Hepatology, 1992; 16:892.
2. Burgart LJ, Batts KP, Ludwig J, et al: Recent onset autoimmune hepatitis: Biopsy findings and clinical correlations. Am J Surg Pathol, 1995; 19:699.
3. Czaja AJ: Autoimmune hepatitis and viral infection. Gastroenterol Clin North Am, 1994; 23:547.
4. Czaja AJ: Autoimmune hepatitis: Current therapeutic concepts. Clin Immunother, 1994; 1:413.
5. Czaja AJ: Autoimmune hepatitis: Evolving concepts and treatment strategies. Dig Dis Sci, 1995; 40:435.
6. Czaja AJ: Diagnosis, prognosis, and treatment of classical autoimmune chronic active hepatitis. In Krawitt EL, Wiesner RH (eds): Autoimmune Liver Disease. New York, Raven Press, 1991, p 143
7. Czaja AJ, Carpenter HA: Sensitivity, specificity and predictability of biopsy interpreta¬tions in chronic hepatitis. Gastroenterology, 1993; 105:1824.
8. Czaja AJ, Carpenter HA, Manns MP: Antibodies to soluble liver antigen, P45OIID6, and mitochondrial complexes in chronic hepatitis. Gastroenterology, 1993; 105:1522.
9. Czaja AJ, Manns MP, Homburger HA: Frequency and significance of antibodies to liver/kidney microsome type 1 in adults with chronic active hepatitis. Gastroenterol¬ogy, 1992; 103:1290.
10. Czaja AJ, Manns MP: The validity and importance of subtypes of autoimmune hepatitis: A point of view. Am J Gastroenterol, 1995; 90:1206.
11. Han S, Tredger M, Gregorio GV, et al: Anti-liver cytosolic antigen type 1 (LC1): antibodies in childhood autoimmune liver disease. Hepatology, 1995; 21:58.
12. International Working Party: Terminology of chronic hepatitis. Am J Gastroenterol, 1995; 90:181.
13. Johnson PJ, McFarlane IG, Alvarez F, et al: Meeting Report: International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology, 1993; 18:998.
14. Lenzi M, Manotti P, Muratori L, et al: Diagnostic relevance of LC1 antigen-antibody system in autoimmune hepatitis type 2. J Hepatol, 1993; 18(suppl):57.
15. Manns MP, Griffin KJ, Sullivan KF, et al: LKM-1 autoantibodies recognize a short linear sequence in P45OIID6, a cytochrome P-450 monooxygenase. J Clin Invest, 1991; 88:1370.
16. Nikias GA, Batts KP, Czaja AJ: The nature and prognostic implications of autoim¬mune hepatitis with an acute presentation. J Hepatol, 1994; 21:866.
17. Poralla T, Treichel U, Lohr H, et al: The asialoglycoprotein receptor as target structure in autoimmune liver diseases. Semin Liver Dis, 1991; 11:215.
18. Alvarez F., Berg PA., Bianchi FB. et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: Review criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J. Hepatol. 1999; 31 : 929-938
19.Boberg K. M., Fausa O., Haaland T. et al. Features of autoimmune hepatitis in primary sclerosing cholangitis: An evaluation of 114 primary sclerosing cholangitis patients according to a scoring system for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology 1996; 23: 1369-1376
20. Chazouilleres O., Wendum D., Serfaty L. et al. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome: Clinical features and response to therapy. Hepatology 1998; 28: 296-301
21. Chazouilleres, O. The variant forms of cholestatic diseases involving small bile ducts in adults. J. Hepatol. 2000; 32 (Suppl 2): 16-18
22. Cianciara J., Laskus, T. Development of transient autoimmune hepatitis during interferon treatment of chronic hepatitis B. Dig. Dis. Sci. 1995; 40: 1842-1844
23. Czaja A. J. Autoimmune hepatitis: Evolving concepts and treatment strategies. Dig. Dis. Sci. 1995; 40: 435-456